Первый удар Тиглатпаласар III нанес на юге против стран, угрожавших ассирийским границам. Царем Урарту в это время был Сардури II (сын Аргишти I). Он разработал грандиозный план с целью отрезать Ассирию от Средиземного моря. Сардури намеревался привлечь на свою сторону противников Ассирии и, объединившись в единую мощную коалицию, нанести удар. Этим планам, однако, не суждено было сбыться.

В 743 году Тиглатпаласар разгромил объединенные войска Сардури и его союзников. Противники вынуждены были отступить в горы.

После этой крупной победы ассирийцев Тиглатпаласар получил дань не только от побежденных стран, но и от правителей Дамаска, Тира, Куэ и Кархемыша. Другое сражение (возможно, в том же походе или позже) произошло в Коммагене. Эта область была расположена по течению Евфрата (северо-западнее Месопотамии). И в этом случае успех был на стороне ассирийцев, вследствие чего урартский царь Сардури бежал и лагерь его оказался захваченным ассирийцами. Урарты были отброшены за Евфрат.

Последующие годы ушли на подготовку похода на запад, в Сирию, где ставилась цель подчинить город Арпад. Осада этого города продолжалась три года (с 741 по 739-й). Вокруг Арпада были расположены мелкие арамейско-хеттские царства, которые в какой-то степени связывали Сирию с Малой Азией. Эти царства по-разному относились к Ассирии. Например, царь Самала был лоялен к Ассирии, остальные поддерживали Сардури.

В 738 году ассирийский царь одержал победу над неугодными ему царствами. Девятнадцать сирийских городов он превратил в новую ассирийскую провинцию, доходившую до моря у Библа, с центром в Симире. Первым наместником новых провинций был назначен сын царя и наследник ассирийского престола — Салманасар.